Dans Soul Eater, nous suivons Maka Alban, Black Star et Death the Kid, trois meisters de l'école Shibusen, dans leur quête des âmes égarées du droit chemin.

En effet, à Shibusen, l'école des faucheurs d'âmes, les meisters ont pour but de faire absorber à leur arme démoniaque (une arme pouvant prendre forme humaine) 99 âmes de personnes égarées du droit chemin et 1 âme de sorcière. Ainsi, les armes peuvent atteindre le rang de "Death Scythe", soit arme suprême de Shinigami-sama, le directeur de Shibusen. Les étudiants de Shibusen doivent effectuer cette tâche dans le but d'empêcher la naissance d'un Kishin, car cela entrainerait une destruction du monde.

Maka Alban est une jeune fille réfléchie en conflit avec son père, et elle a pour arme Soul Eater, une faux démoniaque. Ce dernier n'a pour but dans la vie que d'être cool, c'est pourquoi il veut devenir une Death Scythe.

Black Star est un assassin pas du tout discret, et il a un ego surdimensionné. Son arme est Tsubaki, une jeune fille très calme et qui est probablement la seule à pouvoir le supporter. Elle a plusieurs formes: l'étoile ninja, le grappin-faucheur, la bombe fumigène et l'épée ninja.

Death the Kid est le fils de Shinigami-sama, le directeur de Shibusen. Il est maniaque de symétrie, ce qui est un comble car il est lui-même asymétrique. D'ailleurs, il déteste qu'on le lui fasse remarquer. Il se bat à l'aide d'Elizabeth et de Patricia Thompson, surnommées Liz et Patty, deux sœurs jumelles capables de se transformer en pistolet. L'aînée, Liz, est de loin la plus sensée du trio, et la plus peureuse. Patty, elle, est très enjouée et surestime beaucoup le courage de sa soeur. Les deux soeurs ne se ressemble pas du tout sous leur forme humaine, ce qui désespère leur meister fou de symétrie.

Tout cela peut paraître simple, mais de nombreux obstacles viendront se mettre en travers de la route de nos amis...